近日，我院国家卫健委移植工程与移植免疫重点实验室刘敬平研究员团队在ACS NANO（IF=15.88）上发表题为《Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles Attenuate Mitochondrial Damage and Inflammation by Stabilizing Mitochondrial DNA》的研究性论文，揭示了间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC）来源的胞外囊泡治疗肾脏缺血再灌注损伤（IRI）的线粒体保护机制。

细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV）包括外泌体和微囊泡，是一类由细胞分泌的、直径在30-1,000 nm，具有双层膜结构的微小囊泡。EV可携带多种生物活性物质（如核酸、蛋白和脂质等）从而调节细胞间通讯。间充质干细胞来源的EV（MSC-EV）作为一种无细胞治疗手段，已在多种疾病模型（如心脏缺血再灌注和急性肾损伤等）中表现出组织修复潜能。既往研究多认为MSC-EV发挥治疗作用主要通过抗凋亡、抗炎等效应，但其相关机制是否通过改善线粒体功能促进组织修复，尚未完全清楚。

本研究中，研究者首先证实在氧化应激诱导的衰老MSC中线粒体功能受损，表现为线粒体转录因子A（TFAM）和线粒体DNA（mtDNA）含量降低。通过梯度离心与超高速离心分离获取MSC-EV，发现MSC-EV中含有TFAM mRNA、mtDNA及其它多种线粒体蛋白，且敲低TFAM（TFAM-KD）和衰老（Aged）MSC-EV中其含量较正常组降低。MSC-EV干预显著改善氧化应激诱导的肾小管细胞线粒体损伤，恢复受损线粒体的形态、mtDNA拷贝数稳定性及能量产生，而TFAM-KD和衰老Aged EV改善作用有所削弱，表明MSC-EV可能通过递送线粒体成分从而重塑靶细胞中mtDNA稳态及线粒体功能。进一步研究发现，MSC中TFAM的降低还可导致EV中抗炎、抗凋亡相关miRNA含量降低。体内结果显示，MSC-EV可显著改善IRI小鼠肾脏凋亡、炎症和线粒体损伤，而TFAM-KD和衰老Aged EV改善作用有所削弱。此外，MSC-EV在体内显示出较线粒体靶向抗氧化剂较好的治疗效果。

综上所述，本研究证实MSC-EV可通过递送线粒体组分降低靶细胞中线粒体损伤（特别是mtDNA损伤），从而恢复受损细胞的线粒体功能，降低炎症反应和凋亡等。这一发现表明MSC-EV可能作为以线粒体损伤为特征的相关疾病的无细胞治疗手段，具有较好的临床转化前景。

本文第一作者为我院移植免疫研究室博士研究生赵梦，通讯作者为刘敬平研究员。该工作得到了国家自然科学基金面上项目及我院1·3·5项目等资助。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c08947