2025年6月23日，生物治疗全国重点实验室和国家老年疾病临床医学研究中心团队合作在Nature Aging（IF：19.4）在线发表题为“Sarcosine decreases in sarcopenia and enhances muscle regeneration and adipose thermogenesis by activating anti-inflammatory macrophages”的研究论文。该研究基于中国西部多地区老年人群队列，首次揭示了肌少症患者的代谢异质性，发现血浆中N-甲基甘氨酸（sarcosine）水平在高龄人群和肌少症人群中均显著下降，是肌少症的潜在风险因素。小鼠实验证实外源性补充N-甲基甘氨酸能够通过促进抗炎巨噬细胞极化，有效减少衰老过程中的脂肪堆积，同时维持骨骼肌质量在一个较高的水平，并且加速骨骼肌损伤修复。该研究为补充N-甲基甘氨酸作为干预肌少症的新策略提供了科学依据，具有潜在的临床转化价值。

生物治疗国重博士后刘宇、老年医学科葛美玲副研究员、博士生肖茜娜和博士生卢莹为文章共同第一作者；戴伦治研究员、董碧蓉教授、岳冀蓉教授和张惠媛教授为共同通讯作者；我院为第一作者和通讯作者单位。

骨骼肌约占人体体重的30%-45%，是体内重量最大的组织。骨骼肌稳态在维持运动能力，调节全身代谢稳态，防止肥胖、糖尿病、心脑血管疾病等方面具有重要意义。然而，骨骼肌在30岁左右到达峰值，从35岁开始，骨骼肌质量和力量缓慢下降，40岁后衰老加速，50岁后显著流失。骨骼肌质量和功能的持续下降可导致肌肉减少症（简称肌少症，sarcopenia），显著增加老年人跌倒、残疾甚至死亡的风险。目前，全球60岁以上人群中，肌少症的患病率约为5%-22%，我国60岁以上肌少症患者人数预计已超过2000万。

在肌少症人群中，有很大一部分患者在骨骼肌质量减少的同时伴随脂肪大量堆积，体脂比例升高，形成一种复杂的代谢综合征，称为肌少症性肥胖（sarcopenic obesity）。随着年龄增长，慢性低度炎症状态（即“炎性衰老”，inflammaging）不仅加速蛋白质的分解代谢，抑制肌肉合成，还促进脂肪细胞的增殖和肥大，导致脂肪组织异常积累。堆积的脂肪组织，尤其是内脏脂肪，不仅作为能量储存库，还充当活跃的代谢和内分泌器官。过量的脂肪组织通过分泌炎性因子等活性物质，不仅加剧全身性炎症反应，还直接激活骨骼肌的分解代谢通路，进一步加重肌肉流失。此外，脂肪堆积引发的胰岛素抵抗会显著干扰肌肉对葡萄糖的摄取和利用，导致能量代谢紊乱，从而加速肌肉萎缩的进程。然而，目前针对肌少症的干预策略主要集中于营养补充和运动训练。因此，系统性揭示肌少症风险因素及其作用机制，识别关键疾病靶点并开发针对性的干预策略，对于肌少症防治具有重要意义。

该研究基于中国西部多个地区1013例老年人的血浆代谢组学与脂质组学数据，通过多元线性回归分析获得与年龄、骨骼肌指数（SMI）、步速（GS）和握力（HGS）显著相关的代谢物，以及在肌少症及严重肌少症患者中显著变化的代谢物。通过无监督一致性聚类算法对肌少症患者进行代谢分型，发现特定代谢物组合的动态变化与疾病严重程度相关，首次从代谢维度证实了肌少症的异质性特征。研究团队进一步成功筛选出包含11种关键代谢物的诊断标志物组合。该代谢物组合与性别联合构建的诊断模型在受试者工作特征分析中展现出优异的肌少症判别效能。这一发现不仅从代谢视角解析了肌少症分子特征，也为临床早期筛查和精准干预提供了潜在生物标志物靶点。

进一步研究发现，血浆N-甲基甘氨酸水平在老年个体和肌少症患者中均显著降低，且其下降程度与骨骼肌质量和骨骼肌功能的衰退呈显著正相关。老年个体中血浆N-甲基甘氨酸水平下降在不同物种中表现出高度保守性。为探究N-甲基甘氨酸的功能，研究团队通过对自然衰老小鼠长期外源性补充，发现补充N-甲基甘氨酸可激活脂肪产热关键信号通路，显著抑制增龄过程中的脂肪积累并增加脂肪产热，而同时骨骼肌质量还略微增加。骨骼肌稳态对于维持肌少症患者的正常代谢，降低胰岛素抵抗风险至关重要。此外，研究发现N-甲基甘氨酸还能显著促进小鼠的骨骼肌损伤修复，对防止因骨骼肌损伤导致的肌肉流失具有重要意义。机制研究发现，巨噬细胞是N-甲基甘氨酸的重要靶点。N-甲基甘氨酸处理小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）后，可以下调氨基酸转运蛋白表达，降低细胞内多种氨基酸水平，进而激活氨基酸感受器GCN2-eIF2α-ATF4信号通路，促进抗炎性巨噬细胞标志基因Arg1表达，增强了巨噬细胞向抗炎表型的极化，而用抑制剂阻断GCN2信号通路，有效地抑制了N-甲基甘氨酸调控巨噬细胞向抗炎表型极化。通过增加抗炎巨噬细胞数目，N-甲基甘氨酸可以发挥减脂护肌的功能。

综上所述，该研究揭示了肌少症的代谢异质性及肌少症的风险代谢因素，开发了肌少症诊断模型，证实补充N-甲基甘氨酸能够显著增加脂肪产热，减少白色脂肪的同时增加瘦体重比例，并且发现N-甲基甘氨酸能够促进骨骼肌损伤修复。结合阻力运动及营养干预，N-甲基甘氨酸有望成为干预肌少症，尤其是肌少症性肥胖的一种新型策略，具有重要的应用潜力。N-甲基甘氨酸安全性和有效性也在进一步的评价当中。

该项目得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、我院1•3•5计划项目和国家老年医学临床研究中心的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00900-7