四川大学华西医院神经外科/研究室徐建国团队和四川大学高分子科学与工程学院李乙文团队于2023年7月在 Advanced Functional Materials 发表医工结合学科研究文章 “Procyanidins Boost the Neuroprotective Effect of Minocycline for Intracerebral Haemorrhage”（ 点击二维码阅读原文）。该研究显示天然多酚如原花青素等和米诺环素能成功构筑粒径均一、形貌良好的纳米粒子，并且该纳米粒子在体外实验和动物实验均被证实具有增强的自由基清除和铁螯合性能，对脑出血病症中的神经系统起到更为良好的保护性能。
脑出血(ICH)是一种严重的、危及生命的中风类型，由血压异常、发育异常、肿瘤发展或外伤引起的动脉或静脉破裂引起，尽管及时止血和清除血块可以挽救患者的生命，但ICH后的继发性损伤，包括神经炎症、铁过载毒性和氧化应激等引起的神经功能缺损，仍然是幸存者中死亡率最高(1个月≈40%)和严重残疾的原因。因此，神经保护方法已被认为是改善ICH后患者生活质量的有效治疗策略。迄今为止，用于ICH治疗的潜在神经保护药物，包括米诺环素(Mino)、过氧化物酶体增殖体激活受体γ、鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂、依达拉曲、去铁胺和他汀类药物等，主要通过阻断或减轻继发性损伤的单一机制产生神经保护作用。然而，阻断或减少单一损伤机制对具有复杂损伤机制的ICH来说，疗效并不令人满意。通过增强药物的弱生物学特性，开发一种阻断或抑制多种损伤机制的强大治疗策略，以达到更好的神经保护和改善患者预后，仍然是迫切需要的。许多研究表明，Mino的神经保护作用主要是由于其能够抑制小胶质细胞/巨噬细胞的激活，这主要有助于抑制一系列炎症细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶等促进继发性脑损伤分子的释放。对于Mino和类似的功能药物，提高其活性氧(ROS)清除和铁螯合性能以提高其神经保护效率可能是ICH治疗的有效策略。
有趣的是，天然多酚是一类天然存在的具有丰富酚羟基结构的化合物，可作为多种生物功能材料的构筑基元，具有抗氧化、抗炎、金属螯合、抗菌、光热等功能。因此，使用天然多酚有望成为一种有效的策略，以提高Mino的活性氧和铁清除性能。本研究选择原花青素(procyanidins, PACs)作为示例的多酚化合物，通过构建强大的治疗性纳米平台来提高Mino的ROS清除和铁螯合性能。
本研究以双功能适配器3-氨基苯基硼酸为媒介，通过动态硼酸酯键和希夫碱键将PACs和Mino整合形成具有pH响应特征的PACs-Mino纳米颗粒（NPs）。所得NPs粒径均一、形貌良好，并具有强有力的ROS清除能力和铁螯合能力（图1）。在体外细胞实验和ICH大鼠模型中，NPs通过其更强的ROS清除、抗炎和铁螯合特性，在ICH早期再次发挥了优异的神经保护作用（图2）。此外，相对于单一的PACs和Mino分子，NPs可以显著促进ICH大鼠ICH区域神经解剖的稳定性，并加速神经行为功能的恢复。本研究促进了以天然多酚为平台的纳米药物的开发和临床应用，从而提高ICH治疗药物的性能，进一步可推广到其他中枢神经系统损伤，如脑损伤和脊髓损伤。
图1 PACs-Mino NPs的构筑及性质表征
图2 脑出血大鼠模型表征PACs-Mino NPs铁螯合和神经保护作用
专家点评
高祥研究员：ICH指非外伤性脑实质内出血。《中国脑卒中防治报告 2019》显示 ICH 发病率高达62/（10万•年），约占所有脑卒中的 15%～20%。除了出血早期血肿占位效应所致的颅内压急剧改变和神经功能损害外，红细胞裂解释放大量铁离子、神经炎症、氧化应激等会进一步加重脑组织的损伤。与脑梗死相比，ICH病情变化快，更凶险，致死率、致残率更高，发病30天病死率高达 35%～52%，仅有20%患者在6个月后能够恢复生活自理能力，是中国居民死亡和残疾的主要原因之一。由于出血部位病理环境的复杂性和多样性，目前临床缺乏有效的神经保护策略。因此，探索减轻继发性损伤的神经保护策略具有极大的研究意义和临床价值。
该研究巧妙利用具有优异抗炎、抗氧化和金属螯合性能的天然多酚为基元，通过引入动态化学键，和米诺环素成功构筑粒径均一、形貌良好的纳米粒子。在体外证实制备的纳米粒子具有增强的自由基清除和铁螯合性能基础上，在大鼠动物模型上利用多种研究方法也证实了纳米粒子在出血部位的富集，以及更好的神经保护性能。这项研究可以促进以天然多酚为平台的其他种类纳米药物的开发和临床应用，以增强药物治疗ICH的性能，进一步也可扩展到中枢神经系统的其他损伤，如脑损伤和脊髓损伤。
高祥，博士生导师，四川大学华西医院神经外科研究室研究员，耶鲁大学博士后。Acta Pharm Sin B、Chin Chem Lett、J Biomed Nanotechnol等期刊编委。近年来围绕针对肿瘤治疗的基因和药物开展研究工作，主要集中在生命医学、药学等多学科的前沿交叉领域，在自组装基因和药物载体的制备及肿瘤治疗等领域开展了系统创新性研究。获国家自然科学基金委优秀青年基金、面上项目、青年项目以及科技部重大新药创制等项目支持，以通讯/第一作者在ACS Cent Sci、Adv Funct Mater、Signal Transduct Target Ther、Biomaterials等期刊发表论文30余篇(IF>10的论文13篇)，相关研究被Nat Rev Dis Primers、Chem Soc Rev、Chem Rev等期刊引用。申请国家发明专利6项（1项授权）。
作者心得
ICH是一种严重的、危及生命的中风类疾病，尽管及时止血和清除血块可以挽救患者的生命，但ICH后的继发性损伤，包括神经炎症、铁超载神经毒性和氧化应激等引起的神经功能缺损，仍然是幸存者中死亡率最高(1个月≈40%)和严重残疾的原因。因此，神经保护方法已被认为是改善ICH后患者生活质量的有效治疗策略。迄今为止，由于出血部位病理环境的复杂性和多样性，主要通过阻断或减轻继发性损伤单一机制发挥神经保护作用的药物在临床实验中并没有达到令人满意的结果。越来越多的证据显示多功能重塑出血部位复杂多样病理微环境的整合治疗策略在ICH的治疗中具有更为明显的优势。天然多酚是一类天然存在的具有丰富酚羟基结构的化合物，可作为多种生物功能材料的构筑基元，包括抗氧化、抗炎、金属螯合、抗菌、光热等功能。因此，我们提出以天然多酚如原花青素为平台，3-氨基苯硼酸为媒介，二者通过硼酸酯键和希夫碱键与米诺环素共聚形成具有pH响应释放米诺环素性能的纳米粒子，期望能获得具有更为有效清除ROS、抗炎和铁螯合能力的纳米药物制剂。因此，本研究在纳米制剂的构筑上具有一定的新颖性和普适性，进一步可拓展到其它神经损伤的治疗研究中。
Advanced Functional Materials为材料科学领域高质量期刊，报告了材料科学各个方面的突破性研究，包括纳米技术、化学、物理和生物学。该期刊以其快速、公平的同行评估，质量内容和高影响力而闻名，已成为国际材料科学界的首选。本论文的初审时间约为1个月，初审意见为大修，3位审稿专家对本研究工作的价值和新颖性都予以了肯定，评审意见主要涉及补充验证实验，语言以及写作方面的问题，二审返修后1个月顺利接受。
通信作者
徐建国，医学博士后、教授、主任医师、博士生导师，四川大学华西医院神经外科主任。四川省学术和技术带头人、四川省卫生计生委学术技术带头人、四川省卫生健康领军人才。中国医师协会神经外科分会常委、颅底外科学组副组长，中国医疗保健国际交流促进会颅底外科分会副主任委员，中国研究性医院协会神经外科分会副主任委员，中国老年医学会神经外科分会副主任委员，中国医学装备协会神经外科分会副会长，四川省医学会神经外科分会候任主任委员。主持国家自然基金面上项目4项，以第一/通讯作者在国内外期刊发表论文100余篇，获中华医学科技进步奖一等奖和教育部科技进步奖二等奖各1次。
通信作者
李乙文，教授、博士生导师，四川大学高分子科学与工程学院、高分子材料工程国家重点实验室固定人员。国家杰出青年基金获得者，四川省学术和技术带头人。中国青年科技工作者协会理事，中国化学会高分子学科委员会委员，中国化学会应用化学学科委员会委员。Macromol、Rapid Commun、Giant等期刊编委。主要致力于人造黑色素和功能多酚等新概念大分子材料的基础与转化研究。近五年以通讯作者在Sci Adv、Chem Soc Rev、Adv Mater等期刊发表论文70余篇，引用超万次。入选《麻省理工科技评论》“MIT Technology Review Innovators Under 35”名单。获批专利18项，已成功转让7项。
第一作者
袁滔洋，助理研究员、四川大学华西医院神经外科研究室专职博士后，合作导师为徐建国教授。主要研究方向为基于智能生物材料的中枢神经系统损伤修复以及用于中枢神经系统肿瘤早筛、诊断、疗效评估以及预后指导的血清标记物研究。主持国家自然科学基金青年基金、四川省科技厅重点研发面上项目、四川大学博士后基金、四川大学交叉学科基金和华西医院专职博士后基金等。以第一作者在Adv Mater、Adv Funct Mater、ACS Nano等期刊发表论文10余篇。
