近日，国家卫健委移植工程与移植免疫重点实验室、我院器官移植研究所杨浩研究员团队在Angewandte Chemie-International Edition（IF：16.9）发表研究论文"A Self-Assembled Protein Platform for Plug-and-Play Customization of Multivalent Artificial Antibodies and Antibody-Drug Conjugates"。该研究针对现有多价态蛋白质药物的设计与制备瓶颈，通过创新的模块化设计，开发出名为ATPlug的自组装蛋白质平台，实现了多价人工抗体与抗体-药物偶联物（ADC）的高效定制，为疾病的精准治疗提供了新的解决方案。

该论文入选了该期封面论文（封三），封面图受中国榫卯工艺的启发，融入华西钟楼作为背景，突出了华西团队“中西合璧、古今交融”的技术创新，也彰显了华西的地域文化，凸显了将古老的模块化建筑结构智慧与现代生物工程技术相融合的药物设计理念。

图1. 期刊封面（封三）设计

多价态的互作是生物分子识别的重要模式，凭借“多结合域同时靶向” 的特性，能显著提升药物与靶点的结合亲和力和选择性，尤其在肿瘤、感染性疾病的治疗中显现出重要的潜力。然而，现有多价蛋白质药物的开发面临着三大难题：一是设计与制造复杂度较高，且成本高昂；二是难以同时兼顾药物对组织和靶点的高选择性，并具备较好的药代动力学；三是缺乏按需定制的通用平台，无法快速适配不同靶点，面对肿瘤耐药时“靶点切换“效率低。

图2. 研究设计

针对上述挑战，该研究开发出了一种“即插即用”的自组装蛋白质骨架ATPlug。该平台创新性地实现了三大关键功能模块的整合，即增强亲和力的三聚化结构域，可实现高效偶联的蛋白质分子胶水结构域，以及优化药代动力学和组织选择性的白蛋白结合结构域。利用分子胶水间的高效专一反应，ATPlug可实现多价人工抗体的快速灵活制备。以靶向表皮生长因子受体（EGFR）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和血管内皮生长因子（VEGF）的治疗模块为例，ATPlug平台展现出快速的多价定制能力。所构建的多价人工抗体通过自组装三聚化显著增强了对靶标的亲和力，同时通过搭载内源性白蛋白，显著延长了药物半衰期并增强了对肿瘤组织的靶向递送。这种组装模式可在产生耐药性时，迅速针对新靶点进行对应配体的切换。

不仅如此，ATPlug平台通过引入半胱氨酸，还实现了细胞毒性药物如 vcMMAE 的位点特异性偶联，进而构建模块化的抗体偶联药物 ADC。以靶向EGFR的模块化ADC为例，其对EGFR的结合亲和力达到1.8 nM，并对EGFR过表达肿瘤细胞表现出优异的选择性细胞毒性，实现了强效的肿瘤抑制效果。该靶向策略对于存在 EGFR 酪氨酸激酶结构域突变的耐药肿瘤仍有效，为临床难治性肿瘤的干预提供了新策略。

ATPlug 平台的开发，不仅解决了现有多价治疗平台“功能单一、制造复杂” 的核心问题，更树立了 “定制多价性 + 多药协同” 的新型蛋白质药物开发范式。其 “即插即用” 的特性可灵活适配多种配体，快速切换治疗靶点，且可定制模块化的 ADC。未来，ATPlug 平台有望拓展至感染性疾病、自身免疫病等更多治疗领域，为精准医疗的发展注入强大动力。

杨浩研究员、卢晓风研究员、陶泽副研究员为论文通讯作者，我院疾病分子网络前沿科学中心硕士研究生陈煜哲、黄云川，器官移植研究所王诗盛副研究员为论文共同第一作者。我院为第一作者完成单位。

图3.ATPlug定制的模块化ADC具有高选择性细胞毒性及强效抗肿瘤活性

原文链接：https://doi.org/10.1002/ange.202506426