近日，我院麻醉手术中心、华西线粒体代谢与围术期医学研究室、麻醉与转化神经科学中心李涛研究员团队在 Nature Aging（IF: 17.0）杂志上发表了一篇题为"Multi-omic profiling of sarcopenia identifies disrupted branched-chain amino acid catabolism as a causal mechanism and therapeutic target" 的研究论文。该研究系统解析了支链氨基酸（Branched-chain amino acid, BCAA）代谢障碍在肌少症发生发展中的关键作用，揭示了BCAA蓄积导致骨骼肌萎缩的分子机制，并提出了潜在的治疗靶点。

肌少症（Sarcopenia）是一种与年龄增加相关的肌肉质量和功能进行性丧失的老年性疾病，严重影响老年人的生活质量和独立性。目前，我国60岁以上的老年人已达2.97亿，肌少症的患病率超过10%。肌少症患者因肌肉功能减退，活动能力受限，围术期苏醒延迟，也显著增加心血管疾病和术后并发症风险，且除运动和营养干预外，肌少症尚无批准的药物治疗，已成为一个重大的健康和公共卫生问题。

研究团队收集肌少症（Sarcopenia, S）、可能肌少症（Possible sarcopenia, PS）以及健康老年人群（Healthy aged, HA）的骨骼肌进行RNA-seq和非靶向代谢组学分析。结果显示，差异表达的基因约60%为代谢基因，KEGG富集分析提示代谢改变是肌少症的转录组特征（图1）。

图1：代谢改变是肌少症的转录特征

代谢途径富集分析显示，氨基酸（包括BCAA）代谢和脂肪酸代谢是肌少症代谢改变最多的途径。进一步代谢产物集富集分析表明，肌少症和健康老年人之间的差异富集代谢物在BCAA分解代谢中富集，肌少症和可能肌少症之间的差异富集代谢物主要在BCAA分解代谢和TCA循环中富集。因此，肌少症伴随明显的代谢改变（图2）。

图2：肌少症的代谢特征与转录组一致

为了探索驱动肌少症的遗传决定因素，研究团队通过随机森林分析鉴定出36个调控肌少症进程的基因。KEGG通路富集分析显示，这些基因主要富集于BCAA分解代谢和脂肪酸代谢。GWAS荟萃分析揭示，肌少症相关差异表达基因与BCAA代谢密切相关。作者整合了主要SNP、随机森林分析中的前50个mRNAs和差异富集代谢物，通过整合多组学数据分析，明确BCAA代谢障碍是导致肌少症的诱因（图3）。

图3：机器学习证实BCAA分解代谢障碍与肌少症的临床特征相关

为了进一步明确BCAA代谢对肌少症的影响，研究人员建立了骨骼肌特异性Ppm1k敲除（KO）小鼠模型，与野生型（WT）对照组小鼠相比， KO小鼠骨骼肌中的BCAA水平升高，肌肉力量、质量和耐力显著降低。且高BCAA喂养进一步加重了骨骼肌损伤。这些证据表明，BCAA蓄积直接损伤骨骼肌功能。相反，给予KO小鼠、自然衰老小鼠BT2（促进BCAA代谢）治疗，骨骼肌中BCAA浓度降低，且骨骼肌功能改善。重要的是，单纯限制BCAA摄入虽能一定程度上改善肌少症小鼠的骨骼肌功能，但并不能从根本上逆转肌少症的进展，表明在促进BCAA分解代谢的同时，还应该保证足量的BCAA摄入，这是防治肌少症的关键（图4）。 

图4：BCAA分解代谢障碍降低骨骼肌肌肉力量和质量

最后，为了明确BCAA分解代谢障碍对肌少症影响的分子机制，研究团队对WT和KO小鼠的骨骼肌进行RNA-seq分析，发现BCAA代谢障碍导致骨骼肌mTOR信号、线粒体功能、胰岛素抵抗、PI3K-Akt通路及氧化磷酸化等代谢相关通路显著改变。此外，在人类和小鼠骨骼肌中，发现BCAA蓄积激活mTOR，导致S6激酶（p70S6K）和S6的磷酸化增加，S6激酶和S6是蛋白质合成的关键效应器。而过量BCAA持续激活mTOR也会损害胰岛素敏感性、自噬和线粒体功能障碍，导致骨骼肌萎缩。通过雷帕霉素干预，进一步证实mTOR信号通路异常激活是BCAA诱导肌少症的核心机制（图5）。

图5：BCAA蓄积通过异常的mTOR信号传导诱发肌少症

综上所述，该研究发现BCAA代谢障碍导致过量BCAA在骨骼肌蓄积，通过持续激活mTOR，形成胰岛素抵抗-自噬抑制-线粒体损伤的恶性循环，诱发并加速肌少症进展。促进BCAA分解代谢或抑制mTOR过度激活，均可有效逆转病理过程，是潜在的临床干预策略（图6）。

图6：研究机制示意图

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00797-8