近日，我院肾脏内科/肾脏病研究所付平教授团队联合四川大学生物材料工程研究中心王云兵教授团队、四川大学生物医学工程学院罗日方副研究员团队先后在Advanced Functional Materials（IF：19.0）和Biomaterials（IF：14.0）发文。系列研究通过双电子辅助氧化多酚构建一类新型的钝化蛋白吸附涂层，为血液接触材料及器械的表面改性提供一种新策略。
2024年1月，付平教授团队联合王云兵教授团队在材料科学领域著名期刊Advanced Functional Materials发表了题为“A Versatile Passivated Protein-Adsorption Platform for Rapid Healing of Vascular Stents by Modulating the Microenvironment”的研究论文。研究构建一类新型的具有钝化蛋白吸附特性的多功能涂层，通过程序性调控血管支架植入后“Initial Stage”和“Repair Stage”的微环境稳态，保障支架内膜的快速愈合。此类多功能的钝化蛋白吸附涂层为长期血液接触材料的表面改性提供了一种新的策略。
付平教授、王云兵教授为论文共同通讯作者，肾脏内科/肾脏病研究所李林华博士后为第一作者。我院为第一作者单位。
血管支架植入是治疗动脉粥样硬化的方法之一。然而，支架植入是一种侵袭性操作，不可避免地对血管造成损伤，加重病灶部位“Initial Stage”的氧化应激、血浆沉积、炎症反应，进而促进“Repair Stage”的炎症反应及平滑肌细胞过度增生，导致支架内晚期再狭窄和晚期血栓。复杂的微环境对支架表面内膜的快速修复带来了极大的挑战。因此，具有调控微环境稳态的表面是使支架快速再内皮化的重要手段。
超亲水表面可以阻抗蛋白质的粘附并维持粘附蛋白的天然构象，有效抑制急性血栓和急性炎症的发生。然而传统的超亲水表面虽然具有优异的抗污性能，但同时也给血管内皮细胞（Endothelial cells, ECs）的粘附和生长带来了不利的影响。因此，构建能长效维持微环境稳定又能满足ECs生长的表面具有重要的意义。
根据多巴胺、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯（(-)-Epigallocatechin gallate，EGCG）与金属铜离子（Cu2+）在双电子氧化剂作用下的性质，研究通过简单、高效的“one-pot”方法，构建了一种具有钝化蛋白吸附性能的多功能PDA/EGCG/Cu涂层。系列体外和体内实验证实，PDA/EGCG/Cu涂层实现了材料表面优异的促支架内膜快速修复功能，而且覆盖的内皮细胞具有健康内皮细胞分泌NO的生物学功。
研究所构建的多功能钝化蛋白吸附涂层，通过钝化蛋白吸附平台与多酚、NO的协同作用，有效调控了支架病灶微环境的稳态，为表面快速内皮化提供了有力的保障。此类钝化蛋白吸附涂层为血液植/介入材料的表面改性打开了一个新的窗口。
2023年12月，付平教授团队联合王云兵教授团队、罗日方副研究员团队在Biomaterials发表文章Passivation Protein-adhesion Platform Promoting Stent Reendothelialization Using Two-Electron-Assisted Oxidation of Polyphenols”。研究中，双电子辅助氧化多酚构建一类新型的钝化蛋白吸附涂层，此类涂层的钝化蛋白吸附特性与多酚药物的生物学功能协同调控血管微环境稳态，与为支架表面快速内皮化提供一种新的策略。
李林华博士后为第一作者，王云兵教授、罗日方副研究员为论文共同通讯作者，付平教授为共同作者。我院为第一作者单位。
冠心病、心肌梗塞及周围血管疾病等心血管疾病，由心脏和血管功能障碍引起；具有高发病率、致残率和死亡率，给社会、家庭和个人带来了巨大的经济和心理负担。目前，药物洗脱支架可以有效降低支架内再狭窄的发生率，然而由于药物的非选择性，使支架再内皮化延迟，进而导致支架晚期血栓和晚期再狭窄，危及患者的健康和生命。因此选择性促进支架表面快速内皮化对维持血管畅通至关重要。
图1. 钝化蛋白吸附涂层的构建(a)、尺寸效应(b)和促进支架再内皮化(c)的示意图
血管支架植入后面临着复杂的微环境，如蛋白质非特异性粘附和变性带来的血栓、炎症反应、介入损伤产生的活性氧自由基（Reactive Oxygen Species, ROS）带来的氧化应激反应、血管平滑肌细胞（SMCs）过度增殖等，这些不利因素都会严重影响支架表面内皮化速度。因此，研究通过简单的“one-pot”法构建了一种具有多尺度效应的钝化蛋白吸附涂层（PDA/EGCG和PDA/PG）：宏观尺度——超亲水的抗污性能，抑制急性血栓和炎症；微观尺度——活性基团的蛋白吸附特性，为内皮细胞（Endothelial cells, ECs）的粘附提供条件。同时，在钝化蛋白吸附平台的支撑下，涂层中多酚EGCG或邻苯三酚可以更有效发挥其生物学功能，包括清除自由基、抑制炎症细胞的激活和炎症因子的释放、抑制SMCs的过度增殖。通过单一蛋白和全血浆蛋白质粘附实验发现，在短时间内表面可以有效的抑制蛋白质的粘附；随着孵育时间延长，涂层PDA/EGCG和PDA/PG表面蛋白含量明显增加，且维持着粘附蛋白的天然构象。证明PDA/EGCG和PDA/PG涂层具有钝化蛋白质吸附的性能，为支架表面内化提供了有利条件。
图2. 钝化蛋白吸附特性
图3. 涂层支架体内植入实验
通过系列的单一细胞培养和两种细胞共培养实验发现，多酚钝化蛋白吸附涂层表面选择性地促进ECs的粘附和生长，抑制巨噬细胞和SMCs的粘附、活化和增殖。半体内实验、体内皮下包埋和支架植入试验证实，涂层具有优异的的血液相容性和组织相容性；可以有效抑制支架内再狭窄，促进支架表面快速再内皮化，而且新生内皮细胞具有健康内皮细胞分泌NO的生物学特性。综上所述，研究首次构建的具有钝化蛋白吸附特性的多酚涂层，为长期血液接触材料的表面改性提供了一种新的策略。
文章链接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202312243
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122423
