2023年6月20日，我院心理卫生中心王强教授团队联合美国密歇根州立大学桂宏胜教授团队在Molecular Psychiatry( IF：11.0)在线发表研究论文“Cross-phenotype relationship between opioid use disorder and suicide attempts: new evidence from polygenic association and Mendelian randomization analyses”。研究团队利用来自超过 150,000 个样本的英国生物样本库（UK Biobank, UKB）的原始表型和基因型，以及来自超过600,000 个个体的全基因组关联汇总统计数据，探究阿片类药物使用障碍（opioid use disorder, OUD）和自杀企图（suicide attempt, SA）之间的遗传相关和潜在因果关系，以确定一系列潜在的基因和信号通路靶点，为进一步的实验验证提供方向。
第一作者为我院在读博士生黄蕴琪（博士生导师为王强教授），我院王强教授和密歇根州立大学桂宏胜教授为共同通讯作者。
临床流行病学研究发现， SA和OUD之间的合并症发生率很高。然而，由于二者常与其他精神疾病共病，它们之间的相关性和因果关系模式仍然不清楚。
为此，研究者首先在UKB中通过自我报告、ICD9/10诊断代码以及处方药物使用等条件，筛选出欧洲裔的OUD，SA患者和健康对照，以及是否患有常见精神疾病如抑郁障碍、焦虑障碍、应激相关障碍、其他物质使用障碍、精神分裂症等。通过条件逻辑回归对UKB参与者中所有符合筛选条件的受试者（OUD-All和SA-All）和没有心理健康问题 (not with mental health problem, noMH)的受试者（OUD-noMH 和 SA-noMH）进行OUD与 SA之间的临床关联探究。模型根据年龄、性别以及是否被诊断患有精神疾病进行了调整。结果显示，无论是否共病其他精神疾病，OUD与SA二者均存在显著的临床相关性（表1）。
表1：UKB中OUD与SA存在显著的临床相关性
其次，研究者通过多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）探讨OUD或SA的遗传风险是否互相影响二者的发生。训练数据来自美国退伍老兵队列(MVP，不含UKB个体)的OUD全基因组关联分析 (genome-wide association study, GWAS)汇总数据和来自丹麦综合精神疾病研究队列(iPSYCH，不含UKB个体)的SA GWAS汇总数据，UKB作为目标人群，同样根据是否调整常见精神疾病共病情况分为两组，通过PRSice-2计算最优阈值下的得分，并根据年龄、性别、群体分层主成分和阵列类型进行调整。在通过多重比较校正后，发现在未调整精神疾病共病情况时二者的PRS均互相显著影响疾病的发生；调整精神疾病共病情况后SA-nonMH对于OUD-All的PRS关联仍然显著（表2）。
表2：OUD与SA的PRS关联分析结果
然后，研究者通过一系列孟德尔随机化(mendelian randomization, MR)分析获得两个表型的双向遗传因果关系。首先在UKB中进行单样本 (one sample, 1S) MR研究。进一步利用现目前最大的OUD(来自MVP)和SA(来自世界自杀遗传协会ISGC，含UKB个体) GWAS汇总数据进行两样本 (two sample, 2S) MR分析，并通过IVW，MR-Egger，weighted median，GSMR多种方法互相验证结果稳定性，MR-PRESSO和HEIDI 检验排除水平多效性，Q检验排除异质性。在1S/2SMR分析时均同样考虑是否患有其他精神疾病的状况。最后通过连锁不平衡得分(linkage disequilibrium score, LDSC) 回归分析获得与OUD和SA均显著相关的常见精神疾病，作为协变量加入多变量 (multivariate, MV) MR分析（图1），验证方法同2SMR。1SMR未发现显著的双向因果关联，这可能与符合筛选条件的样本量较小有关。图1A-D显示，在扩展的2SMR结果中SA的遗传风险对OUD产生显著的遗传因果关系，并通过多效性和异质性分析。最终五种主要精神疾病纳入MVMR的双向分析中（图1E-F），结果同2SMR和PRS相关性分析一致。
图1：两样本与多变量孟德尔随机化研究结果
综上，OUD和SA彼此之间以及与主要精神疾病之间都表现出很强的表型和遗传关联。在控制了精神疾病的影响后，OUD和SA之间也存在独立的相关性。尽管研究只发现了SA对于OUD的单向因果关系，但是需要进一步研究发现自杀、阿片类药物使用及其共患精神疾病之间的交叉点和突破口，以便提供更有效的防治策略、应对公共卫生挑战。
