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我院神经外科与生物治疗国重团队合作在Nature Communications发文:阐明恶性胶质瘤空间转录剪接特征和侵袭性生长新机制 2023.03.06

2023年2月23日,我院神经外科张跃康教授、鞠延副教授和生物治疗国家重点实验室汪源、张燕、陈路研究员合作在Nature Communications (IF:17.694)发表研究论文Spatial transcriptomics reveals niche-specific enrichment and vulnerabilities of radial glial stem-like cells in DMG and GBM。该研究联合运用二代、三代空间转录组测序和单细胞去卷积分析,解析了H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤(Diffuse midline glioma, DMG)和胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme, GBM)空间特异的转录剪接特征、细胞组成和微环境调控机制。

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我院神经外科任艳明助理研究员及生物治疗国家重点实验室黄宗瑶博士、肖鹏博士、周玲玲博士生、宋俊伟博士生为论文共同第一作者。我院神经外科张跃康教授、鞠延副教授,生物治疗国家重点实验室汪源、张燕、陈路研究员为通讯作者。

研究对5例DMG、3例IDH野生型GBM、2例IDH突变型GBM及1例癌旁组织进行了10x Visium空间转录组建库测序,获得26460个空间测序单元(spot),利用CNV分析筛选包含肿瘤细胞的spot。通过分析,研究者鉴别出四种基因表达模块,确定了其对应的肿瘤空间结构:肿瘤核心区、富血管区、肿瘤侵袭区、缺氧坏死区,并与病理学特征高度吻合。同时,作者使用纳米孔技术(ONT)对带有空间barcode的cDNA进行三代长读长测序,鉴定了空间区域特异的转录本表达,发现了同一基因在不同肿瘤空间结构中的可变剪接模式。

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研究者通过对既往已发表的DMG 单细胞数据进行重新分析,验证了DMG 中存在放射状胶质样(RG-like)细胞群(肿瘤干细胞的一种),且在侵袭区富集。随后解析了RG-like细胞在富神经元侵袭区特异性高表达的基因集,并对其中排名前列且与患者不良预后相关的FAM20C进行了功能验证。研究者通过基因编辑构建了Tp53敲除、H3K27M和PDGFRa D842V过表达的突变人神经干细胞系HPT hNSC,并原位移植至免疫缺陷鼠脑干建立了人鼠嵌合DMG发生模型。通过比较FAM20C敲除和野生型HPT hNSC在体外与人/鼠神经元共培养条件下的侵袭、生存,以及体内成瘤情况,证实FAM20C是调控RG-like 细胞在神经微环境中侵袭性生长的重要基因。

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该研究工作的主要创新点包括:1)首次联合运用二代、三代空间转录组测序和单细胞去卷积分析,解析了恶性脑胶质瘤的空间异质性;2)发现DMG中存在RG-like细胞,且在富神经元侵袭区富集;3)通过基因编辑人神经干细胞构建了人鼠嵌合原位DMG发生模型;4)发现FAM20C是调控RG-like 细胞在神经微环境中侵袭性生长的重要基因。

该项研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、四川省杰出青年科学基金、四川省科技厅重点研发、四川大学华西医院135青年英才支持计划等经费支持。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-36707-6

作者:任艳明 编辑:钟黎 袁婧 周亮 来源:神经外科
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