近日，我院疾病分子网络前沿科学中心李飞研究员团队在Pharmacology & Therapeutics（IF:13.4）杂志上发表了题为“Recent advances in metabolism and toxicity of tyrosine kinase inhibitors”的综述，系统总结了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在体内产生10种活性代谢产物，影响胆汁酸代谢、核苷酸代谢、肠道菌群代谢等14条内源性代谢途径，同时提出了减轻TKI诱导器官损伤的策略，为减轻TKI在临床上的毒副作用提供了科学依据。

我院李飞研究员为该综述的通讯作者。我院赵琦博士、吴展璇博士为该论文共同第一作者。四川大学华西医院为第一作者单位。该研究工作得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目以及医院1·3·5项目的资助。

小分子TKI是临床一线的抗肿瘤药物，用于治疗多种癌症。从2001年美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一个TKI起，到2022年6月，美国FDA共批准了56种TKI。2021年，美国FDA批准了6种TKI药物，占当年批准药物的12%。TKI药物在抗肿瘤治疗中至关重要，然而TKI在体内能够产生多种器官损伤，常见包括心脏、肝脏、肺、肾、皮肤、胃肠道、神经系统等，这严重限制了这类药物的临床应用。在美国FDA批准的56种TKI药物中有15种标注了黑盒警告，提示这些药物副作用显著。

该研究团队总结了32种FDA批准的TKI药物的代谢图谱，发现其中10种活性代谢物/中间体参与TKI诱导的器官损伤（图1），包括氮氧化代谢物、亚胺中间体、伯胺代谢物、醛代谢物、烯酮代谢物、醌-亚胺中间体、亚胺-甲基中间体、醌-甲基中间体、1,4-苯醌中间体及环氧化代谢物。这些TKI代谢活化产生的活性代谢物/中间体作为亲电子集团，捕获生物大分子（DNA、蛋白、膜脂）并耗竭机体谷胱甘肽，从而诱导器官损伤。

图1：（A）代谢组学分析发现TKI代谢产生10种活性代谢物/中间体

（B）在32个TKI中活性代谢物/中间体出现的次数

更重要的是，TKI在体内破坏多种内源性代谢通路的代谢平衡，可以影响14条代谢通路（图2），包括糖代谢、氨基酸代谢、核苷酸及能量代谢、脂质代谢、菌群信号通路、牛磺酸及亚牛磺酸代谢、酮体合成及降解、丁酸代谢、三羧酸循环、线粒体脂肪酸β-氧化、内质网脂肪酸ω-氧化、胆汁酸代谢、神经递质以及硫胺素代谢。

图2：（A）代谢组学分析发现9个TKI在体内影响14条代谢通路

（B）在9个TKI中不同代谢通路被影响的次数

该研究团队根据质谱代谢组学对异源性代谢物以及内源性代谢物的分析结果提出了抑制TKI的异源性代谢、补充多种内源性代谢物如ATP、L-carnitine以及调控核受体有助于减轻TKI诱导的器官损伤。该研究为减轻TKI在临床上的毒副作用提供了科学依据。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0163725822001504?via%3Dihub