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曹钰教授团队在Circulation Research发表论文 首次揭示缺血性心肌源性细胞外微囊泡诱发脂肪细胞功能异常的作用机制 2022.01.04

2021年12月,我院急诊科/急诊医学研究室曹钰教授团队联合美国Thomas Jefferson University 马新亮教授、王亚静教授团队在心血管研究领域顶级杂志Circulation Research(HX1, IF=17.367)线上发表题为《Ischemic Heart-Derived Small Extracellular Vesicles Impair Adipocyte Function》的研究性论文,首次揭示了缺血性心肌源性细胞外微囊泡诱发脂肪细胞功能异常的作用机制。

心血管疾病(CVD)是全世界人口死亡的主要原因之一。机体代谢功能紊乱与心血管疾病风险、发病率和死亡率增加密切有关。过去十年的研究增加了人们对脂肪细胞在健康和疾病中发挥作用的理解。功能性脂肪细胞主要通过三种功能严格调节全身代谢平衡,包括传统代谢、内分泌相互作用和新近发现的细胞外囊泡(EV)的信号转导作用。脂肪细胞功能紊乱是最公认的导致2型糖尿病的致病因素之一,同时促进CVD的发展。然而,心血管疾病是否可能对脂肪功能产生不利影响尚未进行研究。

新出现的证据支持人体内存在“心脏-脂肪轴”。过去几十年的累积证据表明,心脏会分泌各种细胞因子(称为心肌因子),介导器官间和细胞间的通讯。心肌因子调节全身能量代谢,以内分泌方式控制脂肪量和体重。临床研究表明,心力衰竭与局部和全身代谢紊乱、进行性分解代谢的发展密切相关。然而,循环中的游离心肌因子的半衰期相对较短,且它们在损伤心脏和代谢活性器官(特别是脂肪细胞)之间的病理交流中的作用仍然存在争议。细胞外囊泡是传递信号分子的全身性信使,介导细胞和器官之间的通讯。小细胞外囊泡(sEV)通过转移miRNA可以调节远处组织中的目标基因表达。

本研究发现心脏缺血/再灌注(Myocardial ischemia/reperfusion,MI/R)24 h后,脂肪组织内分泌特异性蛋白脂联素(Adiponectin,APN)水平降低,内质网(Endoplasmic reticulum,ER)功能相关蛋白表达改变。鉴于sEV具有“心脏因子”的类似作用,团队深入探讨了其介导的心脏-脂肪的远程信号转导的作用。本研究揭示小鼠MI/R后,其损伤心肌细胞分泌的sEV (Myo-sEVMI/R)通过携带的miR-23-27-24 cluster诱发脂肪细胞ER应激相关蛋白表达改变,显著抑制APN蛋白合成,导致脂肪细胞功能异常。并首次报道EDEM3为miR-27a的新型下游靶点。脂肪细胞EDEM3表达抑制可诱发与Myo-sEVMI/R类似的多种病理改变,EDEM3过表达则可逆转Myo-sEVMI/R引起的内质网应激。最后,给予GW4869抑制机体sEVs生成或腺相关病毒介导的心肌细胞特异性miR-23-27-24 cluster海绵阻断miRNA功能,可减轻脂肪细胞内质网应激,恢复MI/R动物的血浆APN水平。

综上所述,该研究证实了心脏缺血再灌注后,心肌细胞中miR-23-27-24 cluster表达显著增加,通过心肌细胞源性sEV作为新的信号载体运输到脂肪细胞,抑制了内质网蛋白降解途径的关键调控分子EDEM3的表达,促发了未折叠蛋白反应,导致脂肪细胞内质网应激和内分泌功能紊乱。因此,基于抑制异常Myo-sEV产生,减少Myo-sEV miRNAs生成或纠正miRNAs靶向调控基因的表达的治疗策略,均能有效阻断心脏-脂肪间的病理信号转导,缓解急性心梗后系统性代谢异常。

本文第一作者为我院急诊医学研究室副研究员甘露,通讯作者为急诊科/急诊医学研究室曹钰教授和Thomas Jefferson University的王亚静教授。该研究得到了国家自然科学基金项目、四川省科技厅重点研发项目、我院1·3·5项目、卓越·国际合作项目、国家老年疾病临床医学研究中心项目资助,以及我院公共实验技术中心的大力支持。


原文链接:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.320157

作者:甘露 编辑:袁婧 周亮 来源:急诊科 急诊医学研究室
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