11月11日，我院呼吸与危重症医学科李为民教授与胸外科车国卫教授团队在Nature Communications（IF= 14.919）在线发表了题为“Deciphering cell lineage specification of human lung adenocarcinoma with single-cell RNA sequencing”的研究论文，揭示肺腺癌演进的细胞及分子特征。

我院李为民教授和车国卫教授为论文共同通讯作者，四川大学华西医院为论文第一单位，我院呼吸健康研究所汪周峰、胸外科周坤、呼吸与危重症医学科王成弟博士为论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委重点、面上和青年项目等经费的资助。

肺癌是全球头号癌症杀手，其中肺腺癌是肺癌中最常见的病理类型。肺腺癌演进历经基因突变、分子表达异常、非典型增生（AAH）、原位癌（AIS）、微浸润癌（MIA）及浸润癌（IA）的多阶段发展过程，这一过程可能要经历5-20年时间。在临床上，前驱病变（AAH和AIS）可能不需要积极干预，一旦发展为浸润性腺癌，恶性程度明显增强，需要及时干预。所以在肺腺癌进展为浸润腺癌之前，如果我们能够及时发现并干预，将很大程度上提高患者的5年生存率。

先前对腺癌演进的研究主要是对基因突变特征的分析，对演进背后的细胞异质性和分子事件仍不清楚。本研究聚焦肺腺癌演进不同病理阶段，纳入AAH，AIS，MIA及IA四个阶段的25例患者，获得268,471 个细胞进行单细胞 RNA 测序，结果鉴定了16个细胞亚群。

对不同病理阶段肿瘤细胞分析，发现一群与 2 型肺泡细胞 (AT2) 非常相似的五个细胞亚群（AT2-like细胞），其中AT2-like 2亚群为早期肿瘤细胞亚群。这些细胞在非典型增生期间开始出现，随着 LUAD 的进展，其转录谱开始与 AT2 细胞的转录谱不同。拟时序分析发现肿瘤细胞基因表达随着肿瘤进展具有连续性，即随着肿瘤演进，肿瘤细胞由正常的AT2细胞（SFTPC，SFTPA），逐渐出现去分化，同时细胞表现出干性样特征（CD44, IFI27和S100A4）；肿瘤细胞代谢和EMT作用增强，最终促进肿瘤细胞侵袭和转移。进一步证实MDK和TIMP1基因随着肺腺癌进展表达逐渐升高，是 LUAD 演进的关键分子。对肿瘤微环境分析发现，肿瘤相关成纤维细胞在AAH和AIS阶段便开始出现，产生影响肿瘤血管生成、免疫和代谢的分泌因子；随着肿瘤进展NK细胞的比例逐渐减小，耗竭性T淋巴细胞逐渐增加，免疫细胞逐渐由免疫激活状态转变为免疫抑制状态，从而参与肺腺癌的演进。该研究阐明了LUAD演进肿瘤细胞的转录特征，为肺癌早期诊断和早期治疗提供了新的策略。