2023年9月，创伤医学中心王光林教授团队在Composites Part B: Engineering（IF:13.1）发表题为：From brain to bone: Harnessing extracellular vesicles released from TBI to enhance osteogenesis by 3D-Printed hydrogel scaffold的研究论文。该研究进一步验证了创伤性脑损伤（TBI）可加速肢体骨再生过程，并且发现了创伤性脑损伤后神经干细胞的活化导致细胞外囊泡（NSC-EV）可通过激活丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶3（mitogenactivated protein kinase kinase kinase 3，MAP3K3）通路促进骨生成，在此基础上，通过活性氧（ROS）响应型细胞外囊泡（EV）递送水凝胶构建，探索了中枢神经系统与骨组织再生之间的信息交流。

我院骨科博士后赵仁良、邓翔天为共同第一作者，创伤医学中心主任王光林教授为通讯作者。我院为第一作者单位、通讯作者单位。

大脑是全身组织和器官的中枢控制中心，利用神经和内分泌系统调控中枢和外周信息相互作用。一方面，大脑通过神经系统向骨骼传递化学和电信号，控制骨细胞的生长和分化，从而影响骨骼的生长和修复。另一方面，大脑通过下丘脑-垂体-肾上腺轴释放激素来调节骨修复。此外，对骨骼的机械刺激也会影响大脑的神经元活动。研究表明，运动带来的机械刺激可通过神经系统向大脑传递信号，使运动神经元接收反馈信息，从而控制骨骼运动和姿势变化，进而影响骨骼生长，这表明大脑和骨骼之间存在着深刻的相互作用。临床上，脑损伤的患者往往伴随肢体骨折愈合加快的临床现象，具体机制尚不明确。

研究提出“神经干细胞来源细胞外囊泡可能调节脑外伤后的骨代谢，介导脑和骨之间的串扰促进骨折愈合”的假设，并通过以下内容阐述了科学的假设：①对脑损伤后小鼠骨折愈合情况进行评估；②评估NSC-sEV对骨髓间充质干细胞成骨分化的效应；③评估NSC-sEV对内皮细胞成血管的效应；④高通量测序筛选NSC-sEV的关键通路；⑤体外验证MAP3K3在成骨-成血管偶联中的效应；⑥构建ROS响应性水凝胶支架并进行表征；⑦评估载NSC-sEV水凝胶在体内成骨效应。通过该研究拟解决以下关键问题：①脑损伤加速骨愈合的现象是否存在？②NSC-sEV是否能促进成骨-成血管偶联？及潜在机制；③探索EV在骨修复中的新型应用方式。

研究首先通过构建脑损伤合并肢体骨折模型，进一步验证骨愈合加快的临床现象。其次，提取脑损伤后神经干细胞来源细胞外囊泡，分别在体内外探究其对骨代谢的调控作用，通过高通量测序筛选其通过MAP3K3通路促进骨愈合。最后，构建ROS响应性水凝胶支架，实现体内高效成骨。本研究首次发现脑损伤激活的内源性神经干细胞，可以通过分泌细胞外囊泡，调节MAP3K3通路促进成骨-成血管偶联，加速骨愈合。此外，通过构建ROS响应性水凝胶网络与三维支架结合，为细胞外囊泡的应用提供了最佳的储存条件和可控释放，在体内实现高效成骨（图1）。

图1　NSC-sEV介导的成骨-成血管偶联促进脑损伤后骨愈合的示意图　图示为一种与NSC-sEV交联的多功能聚乙烯醇-3联胺（PVA-TPA）水凝胶的制备过程，该水凝胶封装在掺杂了甲基丙烯酸酐化明胶（GelMA）和聚丙烯酸（PAA）的3D打印 β-磷酸三钙（β-TCP）支架（NSC-EVs@GPT/PT支架）中，用于骨再生和EVs的可控释放。

研究结果显示脑损伤后神经干细胞分泌的EVs可通过激活MAP3K3通路促进骨生成分化和血管新生，从而促进骨损伤的修复过程。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359836823004122