2021年3月，我院药剂科何金汗教授和临床药学与药物不良反应研究室李艳萍副研究员在肝病领域顶尖期刊《Hepatology》(IF:14.679)正式发表题为“Sirt6 Alleviated Liver Fibrosis by Deacetylating Conserved Lysine 54 on Smad2 in Hepatic Stellate Cells”的研究论文，揭示Sirt6在肝纤维化调控中的重要作用。

肝纤维化是多数慢性肝脏疾病的共同病理过程，其进程若得不到阻抑则可能进展为失代偿期肝硬化，甚至进展为肝癌，出现各种终末期肝病并发症，成为死亡的重要因素。肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化发生发展的中心环节。Sirt6是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，对机体生理病理过程具有重要调控作用。

HSC的活化过程受到多种细胞因子的调节。其中，转化生长因子β（TGF-β）是刺激HSC 产生细胞外基质最重要的细胞因子。在本项研究中，课题组发现在人及小鼠肝纤维化的进程中，Sirt6在肝星状细胞中的表达显著降低。在体外，过表达Sirt6抑制TGF-β诱导的HSC活化，敲除Sirt6促进TGF-β诱导的HSC活化。机制研究发现，Sirt6能通过与Smad2蛋白直接相互作用，影响Smad2的乙酰化水平和转录活性，调控TGF-β/Smad信号通路下游促纤维化靶基因的表达，抑制肝星状细胞的活化。在体实验中，利用Sirt6肝星状细胞条件性基因敲除小鼠，发现敲除Sirt6加重模型小鼠的肝纤维化。该团队在前期工作中利用活化的肝星状细胞高表达整合素受体αVβ3的特点，构建了特异性靶向肝星状细胞的纳米递药系统（Journal of Controlled Release, 2019）。在本项研究中，团队利用该靶向递药系统将Sirt6激动剂MDL-800特异性递送至肝星状细胞，显著抑制了肝纤维化的发生与发展。

上述系列工作表明Sirt6是抑制肝星状细胞活化的关键分子（如图所示）。这些发现揭示了肝星状细胞活化的新机制，为肝纤维化的治疗提供了新靶点。同时，研究中创新性地设计肝星状细胞靶向纳米递药系统，将Sirt6激动剂靶向递送至肝星状细胞，为肝纤维化的临床治疗提供了新思路。

本文第一作者为四川大学华西医院张金行博士和李艳萍副研究员，通讯作者为何金汗教授。该工作得到了国家自然科学基金委杰青项目、重点项目及面上项目的资助。

文章链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/hep.31418