四川大学华西医院生物医学大数据中心宋欢研究员团队于2021年5月在Molecular Psychiatry（影响因子：15.992，在JCR“神经科学”分类273种期刊中排名第6位）发表文章“Disease trajectories and mortality among individuals diagnosed with depression: a community-based cohort study in UK Biobank”（长按下方二维码即可阅读全文）。
抑郁症是一种主要以持续性心境低落为临床特征的心理疾病。2017年据世界卫生组织报道，全球有超过4亿人患抑郁症。有研究显示患者在诊断抑郁症后，其他系统疾病（心脑血管疾病、糖尿病等）的风险也显著升高，使得抑郁症患者整体健康结局较差。既往研究多针对单一疾病，不能全面评估抑郁症患者的健康情况。因此，本研究将通过全面分析患者诊断抑郁症后的疾病轨迹，探索抑郁症与其他疾病之间的关键路径，助力于寻找关键的治疗节点。
UK Biobank（www.ukbiobank.ac.uk）是由英国政府建立的世界上最大的人类遗传队列样本库，我们利用该样本库进行回顾性匹配队列研究。纳入1997-2019年有抑郁症住院诊断的患者24130人作为暴露组，并为每一例患者匹配最多5名无抑郁症诊断记录的个体（相同性别、相似年龄及贫困指数，共120 366名，图1）。随访从诊断抑郁症（暴露组）或者被匹配入组（非暴露组）后6个月开始，截至退出研究、失访、研究中止（2019年12月31日）或死亡。观察的结局事件为470种疾病。
图1 研究流程图
本研究纳入的人群中位年龄为62.0岁，其中，女性所占比较高（63.63%）。中位随访时间为4.9年。PheWAS分析结果显示，在470种疾病中，129种疾病与抑郁症有显著关联（图2）。其中，相对风险最高的精神类疾病为双相障碍（HR=11.57, 95%CI 9.93～13.49）；相对风险最高的躯体疾病为脑血管后遗症（HR=4.45，95%CI 3.79～5.22）。另外，PheWAS分析结果也提示了一些新发现的与抑郁症相关的疾病，如尿石症、脓毒症等。
图2 抑郁症患者相较于非暴露组发生其他疾病的风险 X轴为根据ICD-10编码的A-N和S-Y的疾病分类；Y轴为在对抑郁症患者和非暴露组个体进行比较时，Bonferroni纠正后每种疾病的显著风险（HRs）
在疾病轨迹分析中，上述129种与抑郁症相关的疾病组成的疾病对中有110对疾病被纳入，最终得到了一个全面的诊断抑郁症之后的疾病轨迹图，可以反映在诊断抑郁症后不同疾病间随时间的发展先后顺序以及疾病对的相对风险。针对在抑郁症诊断后首先出现的疾病，我们根据其潜在受累系统或相似的病因将其分为3个疾病集群（disease clusters）,包括心血管与代谢类疾病、慢性炎症相关疾病和烟草滥用相关疾病（图3）。这3个疾病集群连接了抑郁症与后续多种疾病的发生，提示这可能是导致抑郁症患者健康结局较差的关键路径。
图3 抑郁症患者3种主要疾病群的疾病轨迹网络图 A : 心血管与代谢疾病集群；B：慢性炎症疾病集群；C：烟草滥用相关疾病集群（请横屏查看图片）
上述分析结果提示，患者在诊断抑郁症后，多种疾病的发生风险升高，并且其导致的心血管与代谢系统改变、慢性炎症状态以及烟草滥用可能是引起抑郁症患者整体健康状况下降的关键路径。这些途径可能成为改善抑郁症患者健康结局的重要靶点。
专家点评
索晨副研究员：近年来抑郁症受到了越来越多的关注，除疾病本身外，抑郁症患者相较于普通人群的健康状况更差。并且在临床工作中我们也发现抗抑郁药也会产生一些副作用，如体重增加、恶心腹泻等。如何管理、治疗抑郁症患者的躯体疾病以及其发生机制是临床关心的重要问题。本研究的亮点在于通过疾病轨迹分析，发现了抑郁症引起患者整体健康状况下降的关键路径为心血管与代谢系统改变、慢性炎症状态和烟草滥用。这些结果为临床工作中管理抑郁症患者的躯体健康状况提供了可靠的证据，提示对于抑郁症患者，我们可以严密监测和尽早干预心血管代谢疾病、慢性炎症性疾病的发生，并且对患者的个人健康习惯（如吸烟）进行引导，尽可能改善抑郁症患者的预后健康状况。
索晨，硕士生导师，复旦大学公共卫生学院引进人才，复旦泰州健康科学研究院院长助理，从事多组学肿瘤流行病学的科研教学工作，中国抗癌协会肿瘤流行病学专业委员会青年委员，入选泰州市“113人才计划”。主持国家自然科学基金、重点研发计划子课题等国家或省部级科学研究项目6项。共发表科研论文46篇。获新加坡教育部全额奖学金资助，本科、硕士毕业于新加坡国立大学；博士毕业于瑞典卡罗林斯卡医学院。现为《中华预防医学杂志》、Bioinformatics、Scientific Data、Phenomics等杂志审稿专家。
专家点评
何威研究员：抑郁症是常见的精神疾病，2017年世界卫生组织（WHO）报道抑郁症患病人数超4亿人，是导致残疾的主要原因。已有证据表明抑郁症与多种躯体疾病风险增加相关，如心血管疾病、痴呆、糖尿病等，但既往研究样本量小，关注的躯体疾病种类较少，并且抑郁症引起多种疾病风险增加的机制尚不清楚。本研究利用UK Biobank公共数据库，通过匹配设计，纳入了超过14万人进行数据分析；并且通过链接到英国医院住院数据，可以获得完整的患者住院诊断数据，在疾病轨迹分析中可以囊括尽可能多的其他疾病信息。本研究的疾病轨迹研究结果展示了患者在诊断抑郁症之后多种疾病的发展情况，确认了3条抑郁症患者发生其他疾病风险升高的关键路径，为后续开展抑郁症的三级预防、降低抑郁症的整体疾病负担提供了思路，也为未来的机制研究提供了具体的研究方向。
何威，浙江大学百人计划研究员（自然科学A类），瑞典Karolinska Institutet助理教授（2018～2020年）。浙江省营养学会理事，浙江省营养学会妇幼营养专业委员会副主任委员。2019年至今发表文章19篇，其中影响因子>10的文章共10篇。2019年至今作为负责人获得瑞典及中国科研经费约500万人民币。
作者投稿心得
抑郁症是一种常见的精神疾病，并且被证实会增加多种躯体疾病的发生风险。本研究通过疾病轨迹分析，绘制了抑郁症之后的疾病发展轨迹图，并将有相同病因和发病机制的疾病合并、归类，最终找到了引起抑郁症患者整体健康状况下降和死亡风险升高的关键路径，提示了相应的干预措施。本文在投递Molecular Psychiatry时收到了数位审稿人的宝贵意见，推动我们对研究不断进行修改和完善，并且强调、展示本研究的创新点，同时尽可能弥补分析中存在的不足，最终获得编辑和审稿人的一致认可。
共同通信作者
宋欢，研究员，博士生导师。四川省卫健委学术技术带头人、四川省学术技术带头人后备人选、四川大学双百人才、华西医院十佳青年科研榜样。担任冰岛大学客座副教授、Cochrane Database of Systematic Reviews杂志学术编辑，以及多个知名期刊审稿人。现主要研究方向为健康医疗数据库建设、应用与流行病学研究。至今以第一/通讯作者发表文章30篇，其中代表研究成果发表在国际知名期刊JAMA（2018）、BMJ（3篇，2015，2019，2019）、JAMA Neurology（2020）、Molecular Psychiatry（2021）、Elife（2篇，2020，2021）等。另以其他作者发表论文30+篇、会议发表10篇、书籍1本、其他科学媒体发表文章3篇。获得包括国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅科研基金、瑞典卡罗林斯卡医学院科研基金在内等多项科研基金。
共同第一作者
韩鑫，博士，四川大学华西医院生物医学大数据中心博士后。毕业于四川大学华西临床医学院临床医学（八年制）肾脏内科专业，曾访学麻省大学医学院和阿尔伯塔大学公共卫生学院进行基础研究。现主要研究方向为精神疾病、慢性肾脏病的应用与临床流行病学研究。至今以第一/通讯作者发表文章7篇，其中代表研究成果发表在专业学术期刊Molecular Psychiatry（2021），Journal of Antimicrobial Chemotherapy（2016），World Journal of Urology（2019），Annals of Translational Medicine（2019），Clinical and Experimental Medicine（2019）等。
共同第一作者
侯璨，四川大学华西医院生物医学大数据中心博士后，博士毕业于华西医院公共卫生学院流行病与卫生统计学专业。主要研究方向包括复杂疾病的疾病轨迹及共病网络研究、人工智能在健康医疗数据上的应用。以第一/共同第一作者发表SCI论文5篇，其中代表研究成果发表在国际知名期刊Diabetes Care、Diabetes Obesity & Metabolism、Molecular Psychiatry。
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编辑：董 敏
排版：陈红梅 张洪雪
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