近日，我院感染性疾病中心宗志勇教授团队联合四川大学华西药学院李国菠教授团队在Trends in Microbiology杂志（IF：18.230）发表题为“Metallo-β-lactamase-mediated antimicrobial resistance and progress in inhibitor discovery”（金属β内酰胺酶介导的抗菌药物耐药和抑制剂研发的进展）的综述文章。

临床上最常用的β内酰胺抗菌药物耐药问题不断加剧，引起了全球广泛关注和警惕。丝氨酸β-内酰胺酶（SBL）和金属β-内酰胺酶（MBL）基因表达及广泛传播，是革兰阴性菌中导致β-内酰胺抗菌药物耐药的主要机制。β-内酰胺抗菌药物与SBL抑制剂的联用已在临床上取得巨大成功，但尚无MBL抑制剂应用于临床。MBL可水解包含碳青霉烯在内的几乎所有β-内酰胺抗菌药物，并且产MBL的多种革兰阴性细菌已在全球传播，引起了严重危害。鉴于此，该文章总结更新了MBL的分类、结构、底物、催化机制和抑制剂类型等，呈现了MBL耐药带来的临床问题以及克服MBL耐药的研究进展，并且原创性提出了MBL抑制剂分类的标准，为MBL诊治和进一步研究提供参考。

MBL属于Ambler分类中的B类，是Zn(II)依赖性水解酶。截至2022年9月，已有超过90种MBL和480多个变异体被发现。MBL可进一步分为三大类（图1），分别对应 Ambler 亚类B1、B2和B3。B1 类（如IMP、VIM和NDM等）是目前临床最流行的MBL，产MBL菌株引起的感染常导致不良预后。研究表明，由产NDM的肺炎克雷伯菌、产IMP 的肠杆菌目细菌、产VIM的铜绿假单胞菌和产SPM的铜绿假单胞菌引起感染的患者院内死亡率高达 42%、39%、48%和51%，带来巨大的健康威胁和临床治疗挑战。然而，目前仍需在各级医疗机构对MBL及产MBL细菌实施更多的持续且严格的监测，例如依据感染部位和脆弱患者人群（如新生儿和 ICU 患者）进行分层监测，以便更好地监测MBL演变趋势并指导抗菌药物使用。

图1. 基于氨基酸序列的MBL系统分类树

MBL具有保守的特征性αβ/βα三明治折叠结构，其催化活性中心具有锌离子结合位点。B1 MBL活性中心含两个锌离子Zn1和Zn2，桥接两个锌离子的水分子W1具有亲核性，可进攻β-内酰胺环使其水解。B1 MBL活性口袋含L3和L10 柔性loop，是容纳各种不同底物类型重要结构特征。与B1 MBLs相比，B2 MBLs活性位点的入口处具有延伸和扭结的α-螺旋（α3），使得催化口袋更小，底物范围更窄，偏向于水解碳青霉烯类抗菌药物。B3 MBLs具有与B1 MBLs相似的底物类型与锌离子结合位点，但活性位点的柔性loop不同。

我院病原微生物研究中心杨永强副研究员和颜宇航博士生为该论文的共同第一作者，宗志勇教授和李国菠教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、四川省科技厅项目、华西医院1·3·5卓越学科项目的支持。

原文链接：https://www.cell.com/trends/microbiology/fulltext/S0966-842X(23)00032-X