3月15日，国际学术期刊Cell子刊系列杂志Developmental Cell在线发表了四川大学生物治疗国家重点实验室杨万纯、庞德江博士后的文章--"Rheb Mediates Neuronal-activity-induced Mitochondrial Energetics through mTORC1-independent PDH Activation"。该工作揭示了Rheb是神经元线粒体代谢调控的关键基因。

线粒体是真核细胞的重要细胞器，通过氧化磷酸化产生能量，调控细胞代谢稳态、增殖/分化以及细胞死亡。线粒体能量代谢紊乱会引起神经元结构（如突触形成和维持）和功能（如神经冲动传导）异常，导致神经元死亡。因此，线粒体代谢紊乱在大脑衰老、神经肿瘤及退行性病变等重大疾病中起重要作用。神经元发挥正常功能，包括神经冲动传导、递质释放等，需要消耗大量能量；因此，其线粒体能量代谢高度活跃。但关于神经元能量代谢的调控机制，尤其是神经活性与线粒体氧化磷酸化如何协同调控，目前仍不甚清楚。

Rheb是神经元中高表达的一种小GTP酶（small GTPase）。该团队在前期工作中发现Rheb是激活mTORC1通路的关键因子，且对大脑髓鞘发育具有重要作用（Developmental Cell, 2011；Journal of Neuroscience, 2014）。在本项研究中，课题组成员杨万纯、庞德江博士后等利用多种Rheb条件性基因敲除/转基因小鼠，发现Rheb能够通过不依赖于mTORC1的方式，调节线粒体功能。Rheb进入线粒体后，调节丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）活性和乙酰辅酶A（acetylCoA）生成，促进线粒体能量代谢。敲除Rheb会破坏神经活性引起的PDH活化和线粒体能量代谢。在机制上，Rheb与PDH的磷酸酶PDP相互作用，促进PDP与PDH复合物稳定性，同时增强PDP磷酸酶活性。

另一方面，杨万纯博士后等还发现Rheb通过mTORC1通路调节线粒体形态（mitochondrial architecture）（FEBS Letters, 2021）。上述系列工作表明Rheb是调节线粒体结构和功能的关键分子（如图所示）。这些发现揭示了线粒体能量代谢调控的新机制，为多种线粒体相关疾病的治疗提供了新思路。

本文第一作者为四川大学华西医院杨万纯、庞德江博士后，通讯作者为肖波教授（南方科技大学）和Paul Worley教授（美国约翰•霍普金斯大学）。该工作得到了国家自然科学基金委重点、面上和青年项目经费的资助。

全文链接: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580721001623

               https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1873-3468.14009