近日,我院生物治疗国家重点实验室傅湘辉教授团队在PLoS Biology(IF: 8.386)上发表题为Pancreatic β cell microRNA-26a alleviates type 2 diabetes by improving peripheral insulin sensitivity and preserving β cell function 的研究性论文, 揭示了胰腺β细胞miR-26a抑制糖尿病的双重机制。
该研究发现β细胞miR-26a可以从提高胰岛素敏感性和维持β细胞功能两个方面，协同抑制T2D的发生发展：β细胞miR-26a可经由外泌体转运至外周代谢性组织（肝脏和脂肪），提高胰岛素敏感性；β细胞miR-26a可抑制β细胞增生及胰岛素过度分泌，阻碍胰岛肥大和高胰岛素血症。
我院肿瘤生物治疗研究室徐海霞博士、我院杜潇副教授和生物治疗国家重点实验室博士生徐佳为并列第一作者，生物治疗国家重点实验室/内分泌代谢科傅湘辉教授为通讯作者。
2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是全球人类健康和社会发展的重大威胁，其发病率近年来不断攀升。我国是T2D大国，当前成人发病率超过10%。同时，T2D可以引发许多严重的并发症，包括心血管疾病、肾衰竭、失明等，因此T2D及其并发症的医疗费用占到整个医疗支出的10%以上。胰岛素抵抗和胰腺β细胞损伤是T2D的主要病理特征，两者相互影响，形成恶性循环，促进T2D发生发展。胰腺β细胞负责合成和分泌胰岛素。传统意义上，β细胞功能基因是通过调控胰岛素水平影响机体血糖平衡，而与胰岛素敏感性基本无关。这种传统认识在一定程度上促进了分别针对提高机体胰岛素敏感性和维持β细胞功能的T2D靶向治疗策略，但是由于胰岛素抵抗和β细胞损伤之间的恶性循环，这些只是解决其中致病原因之一的药物干预效果往往欠佳。因此，鉴定能够同时调节胰岛素抵抗和β细胞损伤的靶点分子，可为T2D预防和治疗提供新思路和新策略。
基于T2D是多器官协同作用的系统性疾病以及外泌体（Exosome）在器官交流之间的重要作用，该文研究人员首先比较了12种已知胰岛素敏感性调节miRNA分子在正常人及肥胖患者血清外泌体中的表达水平，发现miR-26a在肥胖患者血清外泌体中显著降低，且与体重、胰岛素抵抗指数、饥饿血糖及胰岛素水平等临床指标负相关。同时，遗传型（db/db、ob/ob）和饮食诱导型肥胖小鼠血清外泌体miR-26a水平显著低于对照小鼠。通过对T2D相关代谢器官的表达分析，进一步发现胰岛miR-26a在肥胖过程中特异性下降。提示胰岛外泌体miR-26a可能参与T2D发生发展。
该研究团队的前期工作已经报道miR-26a能够提高胰岛素敏感性（J Clin Invest, 2015, PMID: 25961460）。本研究中，研究人员构建了β细胞特异性过表达miR-26a小鼠和miR-26a敲除小鼠，综合利用外泌体处理和细胞共培养等实验，分别从β细胞、胰岛和动物水平证实了β细胞来源的外泌体miR-26a能被受体肝细胞所吸收，并提高受体细胞的胰岛素敏感性。进一步研究证实，β细胞miR-26a可随外泌体转移至小鼠肝脏、白色脂肪及棕色脂肪等靶器官。靶器官基因表达、脂肪酸质谱检测和功能分析等实验发现β细胞外泌体miR-26a可以广泛影响靶器官重要代谢调控因子的表达，协同改善机体代谢状态。这些结果从体内外水平揭示了β细胞miR-26a对远端组织胰岛素敏感性及代谢稳态的调节作用及其机制。
与此同时，研究人员还发现在肥胖条件下，与对照小鼠相比，β细胞特异性过表达miR-26a小鼠胰岛更小、血清胰岛素水平更低，而miR-26a敲除小鼠呈现相反表型，提示miR-26a对β细胞本身也发挥重要作用。通过蛋白质组分析和大量细胞分子生物学实验，研究人员发现：一方面，miR-26a可通过调控肌动蛋白细胞骨架重塑，抑制FAK信号通路激活，从而减少胰岛素分泌，最终阻碍肥胖导致的高胰岛素血症；另一方面，miR-26a可显著下调胰岛肥大及增殖相关基因的表达，抑制肥胖引起的胰岛增生。利用Ago2 RIP-seq和生物信息学方法，结合实验验证，研究人员鉴定了12个miR-26a新靶点，它们分别涉及胰岛素分泌、β细胞增殖或存活等过程，为miR-26a在β细胞中的功能提供了机制解释。
综上，该研究从分子、细胞、组织、小鼠及临床样本等多个水平，阐明了β细胞miR-26a至少可以从提高胰岛素敏感性和维持β细胞功能两个方面协同抑制T2D的发生发展，同时揭示了胰腺功能基因可通过外泌体途径发挥远端调控作用，为T2D的预防及治疗提供了新靶点和新思考。
